TILBAKE TIL STARTSIDEN / Tilbake til diabetessiden
Viktige effekter av pioglitazon:
1. Insulin får økt følsomhet i insulinfølsomme celler, særlig i nydannede fettceller
2. Fettceller lagrer mer fettsyrer i form av triglycerider.
 - det lagres/lages mindre fett i buken (visceralt fett)
 - leverens fettinnhold reduseres (normalt skal ikke leveren inneholder fett)
 - subkutant fett (underhudsfett) lagrer mere fett. Dette er fysiologiske fettlagre, som i prinsippet gjø svært liten metabolsk skade.

Det finnes tre kjente typer PPAR.

PPARa

Denne kjernereseptoren måler lipid (fettsyrer, vanligvis umettet fettsyre) i cellen, og via stimulering og endring av genekspresjon reguleres fettsyreoksidasjonen. Et biprodukt er økt mengde ketonlegemer. Vanligvis er dette IKKE gunstig. Men stimulering av denne kjernereseptoren kan øke fettsyreforbrenningen.

PPARg            

Det er nå oppdaget to isomerer av denne kjernereseptoren.
Denne kjernereseptoren måler også lipid (langkjede umettede fettsyrer), men er lokalisert i fettceller og lever. Og som stimulerer til lagring av fett i fettcellene, og som stimulerer til økt glukoseopptak i cellene. Mest sannsynlig øker nysyntesen av fett fra glukose, slik at overskudd av glukose omdannes til fett som blir liggende i ro i fettceller. Fett flyttes fra lever til fettvev. Fett flyttes også fra buken til subkutant fett. Musklene får økt glukoseopptak. Musklenes fettlagre reduseres.

Kommentar: Glitazoner er legemidler som virker via endring av gen-ekspresjon, og på den måten representerer disse legemidlene en ny virkningsmekanisme. Noe forenklet kan en si at glitazoner virker på samme måte som flerumettede fettsyrer. Men glitazonene er mer potente, og har kraftigere kliniske effekter. Men du kan fortsatt ta kosttilskudd av fiskeoljer.

PPARb/d

Denne kjernereseptoren virker omtrent som type alfa (1. linje i tabellen). Litt forenklet kan en si at fettsyrer som kommer inn i cellen stimulerer genene (via PPAR-reseptor) til å lage flere enzym/transportere som gjør at metabolismen av fettsyrene går raskere.
En får økt forbruk av fettsyrer. Det skjer også økt energiforbruk, mest sannsynlig via avkopling i mitokondriene.

Denne kjernereseptoren er påvist i hjertemuskelceller (Referanse: Gilde et al, 2003)

BIVIRKNINGER:

Glitazoner har følgende sikre bivirkninger:
1. Total kroppsvekt øker noe. Dette henger sammen med at kroppen få mer fysiologisk lagring av fett, slik at fett forblir i fettcellene. Dermed blir metabolismen normalisert. Vi vet ikke om denne vektøkningen fortsetter ved langtidsbehandling. I så fall vil det en dag komme til et kritisk skjæringspunkt. Vektøkningen kan være inntil 1 kg pr behandlingsår for noen.

I kombinasjon med metformin, som er grunnsteinen i diabetesbehandlingen (se eget oppslag om metformin), gir ikke pioglitazon vektøkning. Dette er et viktig faktum, som burde gjøre det trygt for alle å bruke kombinasjonen metformin og glitazon.

2. Lett væskeretensjon hos noen. Dersom væskeretensjon oppstår, skal preparatet seponeres.
Det er tre ulike mekanismer for dette:
a) Økt reabsorpsjon av Na+ i nyren ved økt syntese av ENaC (epitelial-natrium-kanal).
b) Økt kapillær permeabilitet.
c) Økt kapillær vasodilatasjon (økt NO syntese)


BIVIRKNINGER:
De studiene som er gjort er svært diffuse på dette punkt, ved at tilstanden hjertesvikt ikke er presist definert. Men en kan tenke seg at væskeretensjon kan gi økt belastning på hjertet, som igjen kan utløse en latent hjertesvikt. Rent teoretisk er det umulig å tenke seg at legemidlet som sådant skal nedsette hjertes pumpefunksjon og være en direkte årsak til hjertesvikt.

Glitazoner skal ikke brukes om pasienten har diagnosen hjertesvikt.

Om hjertesvikt oppstår under glitazonbruk, skal glitazonet seponeres. Risikoen er beregnet til ett tilfelle av hjertesvikt for hver 300 - 600 pasienter behandlet med glitazoner. Sjansen for å få hjertesvikt av et glitazon er med andre ord svært lav.

I 2007 ble det på grunnlag av selekterte studier hevdet at rosiglitazon kunne gi hjerteinfarkt. Men dette er tilbakevist. I grundige undersøker av over 60 000 pasienter, er det ikke funnet holdepunkt for at rosiglitazon øker kardiovaskulær død. Men legemiddelmyndighetene i EU (og Norge) har bestemt at grunnet usikkerhet omkring rosiglitazon, er rosiglitazon blitt avregistert (2010) i Norge.

Pioglitazon er derimot ikke beheftet med tvil om sikkerheten, og kan trygt brukes i behandlingen av T2DM. Pioglitazon har vært gjennom svært omhyggelige analyser, og det er ikke økt forekomst av hjerteinfarkt.

Pioglitazon - thiazolidinedione

Dette er et langstrakt molekyl som binder seg til en kjernereseptor som kalles PPAR. PPAR står for peroxisomprolifiratoraktivatorreseptor. Ble i sin tid oppdaget fordi lange fettsyrer aktiverer til økt nedbrytning av fett, via peroxisomer. Senere er det funnet tre ulike typer PPAR reseptorer (se tabell under), og at pioglitazon binder seg til en av dem.