TILBAKE TIL STARTSIDEN

Tilbake til diabetessiden

Integrert metabolisme

Ole Terland, lege, dr. med., spesialist i allmennmedisin

Ettertrykk tillatt mot at det refereres til denne internettsiden.
Lipidtoksisitet

Hypertriglyceridemi senker insulinfølsomheten
Kasuistikk 1 (Lancet 1996;348:794)

En 18 år gammel kvinne har medfødt lav aktivitet av lipoproteinlipase ("inborn error of metabolism"). Konsekvensen er at hun har ekstremt høye plasmanivå av triglycerider (40 mmol/L, normalt < 2, verdier over 10 regnes som meget høyt). Hun utviklet gradvis diabetes mellitus. Hennes diabetes ble etterhvert insulinresistent: Først ved meget høye insulindoser (150 enheter/døgn) fikk man noenlunde kontroll med plasmaglukose konsentrasjonen. Hennes plasmaglukose var ca 14 mM, som er dårlig, sett i forhold til at behandlingsmålet (fastende plasmaglukose) i denne aldersgruppen skal være høyst 7-8 mM. Etter å ha forsøkt alle former for medisinsk behandling uten resultat, var man tvungen til å foreta en tynntarmsreseksjon (med pasientens informerte samtykke). En slik operasjon fører til malabsorpsjon, særlig av fett. Gradvis etter operasjonen sank plasmanivå av triglycerider, som en naturlig følge av fettmalabsorpsjonen. Etter noen måneder var hennes triglyceridnivåer, som ventet, nærmest normale.

Biobservasjon: Tre uker etter operasjonen var hennes diabetes forsvunnet.

Av denne kasuistikken er det åpenbart at det er en sammenheng mellom fettstoffskiftet og glukosestoffskiftet.
Vi skal i det følgende forklare sammenhengen mellom lipid- og glukosemetabolismen.
Frie fettsyrer (FFA) gir nedsatt inuslinfølsomhet Allerede i 1941 ble det vist at intravenøs injeksjon av en fettemulsjon (kaniner) førte til en nesten komplett mangel på den normale fysiologiske respons på insulin. Dette var første gang en observerte insulinresistens eller nedsatt insulin følsomhet.

Ved høye plasma triglycerider (årsaken til dette betyr ikke noe, det er de høye triglyceridene i seg selv) får vi nedsatt insulinfølsomhet og høye blodglukoseverdier til følge. Hvis triglyceridnivået normaliseres (som her ved kirurgi, se kasuistikken over), forsvinner insulinresistensen, og blodsukkeret blir normaltisert.
FFA hemmer insulinrespons via enzymet PKCδ I dag kjenner vi den mokekylære mekanismen for dette: Frie fettsyrer (FFA) stimulerer et enzym, PKCδ som har en direkte hemmende effekt på insulinreseptoren (IRS1). Insulinresponsen går ned, glukoseopptaket går ned. Også oksygenforbruket går ned (i ikke arbeidende muskel).
I et evolusjonistisk perspektiv kan vi se på dette som at organismen sparer på karbohydrater når man har rikelig tilgang på fett.
Randle's cycle Hovedgrunnlaget for den tenkningen som kommer fram her, er lagt av den engelske forskeren Randle. På grunnlag av fysisologiske og biokjemisk forsøk utført i hans eget laboratorium klarte han å forstå følgende:
- fett hemmer glukoseforbrenningen
- fett kan bare forbrenne når det er glukose (som gir sitronsyresyklusintermediater) til stede

Hans grunnleggende biokjemiske og fysiologiske observasjoner kalles i dag Randle’s Cycle (Randles syklus).
Blodfett
Frie fettsyrer (FFA) og triglycerider (nøytralt fett)

I blodet finnes fett i to hovedformer:
- Frie fettsyrer (FFA): Disse transporteres bundet til proteiner, først og fremst albumin.
- Esterifisert fett i form av triglycerider: Dette er nøytralt fett. Disse er solubilisert i lipidholdige partikler, og finnes i blod i to ulike lipoproteinfraksjoner:
Chylomikroner: kommer fra tynntarmen etter måltider, der fett absorberes fra tarmen, triglycerider resyntetiseres, pakkes inn i lipoproteinpartikler (chylomikroner) og går over i tamens lymfesystem. Lymfen fra tarm tømmer seg i vena cava inferior.
VLDL: (very low density lipoprotein) (denne lipoproteintypen har ikke eget norsk navn). VLDL dannes i lever, og kommer i sikurlasjonen via vena porta.
Kasuistikk 2 (J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1268-1277). Måle glukose-forbruket ved ulike nivå av blodlipider under ulik insulin-stimulering:
Oppsett: Måler glukose-omsetningen i underarmen (14 friske, frivillige forsøkspersoner).
Blodlipider under saltvannsinfusjon:
FFA = 0.5 mM ved normal serum-insulin (5mU/mL) (dette er den basale normaltilstanden hos forsøkspersonene i hvile)
FFA = 0.02 mM ved euglykemisk hyperinsulinemi (75 mU/mL). Euglykemisk hyperinsulinemi betyr at man infunderer glukose i en mengde som gjør at blodglukosen er konstant under forsøket (og lik med basal-tilstanden). Insulin hemmer FFA frisetting fra fettvev og stimulerer lipoproteinlipase, derfor lavere FFA nivå under hyper-insulinemi. Forsøkspersonene som får insulin-infusjon har derfor lavere plasmanivå av FFA (0,02 mM) i motsetning til normalt (0,5 mM).

Blodlipider under Intralipid infusjon (intralipid er en fett-emulsjon):
FFA = 4.6 mM både ved normal serum-insulin og ved hyperinsulinemien (insulin infusjon).

Funn:
Normoinsulinemi: Under infusjon med intralipid (FFA = 4.6 mM) faller den oksidative glukosemetabolismen, som ble redusert fra 7.3 til 5.6 nmol/kg muskel/min.
Hyperinsulinemi: Høye FFA (i.e under Intralipid-infusjonen) reduserte den oksidative glukose-metabolisme fra 13 (under saltvannsinfusjon) til 7 nmol/kg/min. Også det totale glukose-opptaket falt, fra 31 til 24 nmol/kg/min.
Konklusjon:

Hyperlipidemi (her monitorert som FFA) senker skjelettmuskelens insulin-stimulerte glukoseopptak. Både under hyperinsulinemi, og ved normoinsulinemi faller den oksidative glukosemetabolismen ved høye plasmalipider.
Kasuistikk 3 (Am J Physiol 1998;274:R894-902):
Dette forsøket likner på eksperimentet over, men gjelder metabolismen i arbeidende legg-muskler (8 friske, frivillige forsøkspersoner). Det ble også tatt muskelbiopsier, slik at man kunne måle aktiviteten av ulike metabolitter og ulike enzym-aktiviteter under forsøket. Forsøkspersonene syklet 65 % av maksimalt oksygenopptak i en time.
Tilstand før sykling:
Under infusjon av fysiologisk saltvann: FFA = 0.25 mM
Under infusjon av Intralipid: FFA = 0.70 mM

Resultater: FFA opptak i leggmuskel:
FFA opptak var 0.04 mmol/min under saltvannsinfusjonen, og steg til 0.16 mmol/min under lipid-infusjonen. Dette er i og for seg ikke uventet, og det viser at skjelett-muskulaturen tar opp lipider etter tilbud. (Det samme gjelder for hjertet).
Glukosemetabolismen: Totalt glukose-opptak var likt i de to gruppene (glukose og/eller insulin ble ikke infundert i dette forsøket. Insulin/glukose-nivå ble regulert fysiologisk). Glykogen-degradering var 23 % lavere under lipid-infusjonen. Laktat utskillelsen (som er et mål for glykolysen) sank fra 3.1 (saltvannsinfusjon) til 1.6 nmol/min (lipid-infusjon). Pyruvat dehydrogenase aktivitet i a-form (den aktive PDH som overfører pyruvat til acetyl-CaA) var lavere under lipid-infusjonen (2.2 vs 1.6 nmol/min/kg for saltvann- vs lipid-infusjon). Muskelcellens citrat-nivå var høyere under lipid-infusjonen (dvs: citronsyrecylus går så det suser).
Konklusjon: Under høye plasma FFA, synker den arbeidende muskels oksidative glukose-metabolisme. Dette gir seg utslag i redusert aktivitet av pyruvat dehydrogenase-komplekset, redusert laktat-produksjon, redusert glykogen-nedbrytning. Uten at vi kan si noe om mekanismen, er det klart at muskelcellen har preferanse for FFA som oksiderbart substrat.

"Fett har en glukose-sparende effekt"
Glukosetoksisitet Glukose-toksisitet (Nordisk Medicin (1996) 3: 80-83).
Cellens basale glukoseopptak skjer ved GLUT1. Hvis plasmaglukosen er for høy, vil dette føre til økt steady-state intracellulær glukosekonsentrasjon (uavhengig av metabolsk status etc). 2 % av glukose går via hexosamin-metabolismen: Enzymet glutamin-fruktose-6-fosfat aminotransferase stimuleres av høyt intracellulært glukosenivå. Dette fører til økt steady state konsentrasjon av glukosamin-6-P, et intermediat som nedsetter GLUT4's aktivitet (ingen effekt på GLUT1).
Dette forklarer hvordan høyt intracellulært glukose kan redusere glukoseopptak i cellen via redusert effekt av GLUT4. Dette er en effekt av høyt glukosenivå. Sannsynligvis er dette en måte cellen beskytter seg mot for høye glukosekonsentrasjoner intracellulært. Den praktiske konsekvens er at dess høyere plasma-glukose, dess svakere er insulin-effekten.
Kasuistikk 4
Hverdagseksempel på forholdet mellom insulinsensitivitet og plasmaglukose
Fra egen klinisk praksis kan jeg gi dette eksemplet: SH er 78 år gammel. Han har en lang rekke sykdommer (astma, gjennomgått hjerteinfarkt, hjertesvikt, prostata hyperplasi med gjentatte urinvegsinfeksjoner med sepsis (urosepsis), urinsyregikt, gammel nakkesskade, obstipasjon/divertikulose), utenom en insulinkrevende diabetes mellitus type 2.

Kurvene viser gjennomsnittlig fastende blodsukker (målt om morgenen før frokost), og gjennomsnittlig insulin-dose i en gitt periode. Perioden startet i samband med at han fikk urosepsis. Tallene er fra han kom hjem fra sykehuset. (Ved akutte sykdommer øker insulinbehovet).

Figuren viser at insulindosen kunne reduseres fra 54 til 24 enheter pr dag over en to måneders periode, mens fastende blodsukker holdt seg uendret og var stabilt over samme periode. En akseptert forklaring er: Ettersom blodsukkeret normaliseres, reduseres glukosens antatte toksiske effekt (se over), slik at den normale fysiologiske insulinrespons gjenopprettes.
Enhver bedring i blodglukosen gir bedret insulinfølsomhet, uansett hvordan det bedre glukosenivå oppnås (diett (redusert inntak av karbohydrater), perorale antidiabetika enten disse øker insulinutskillelsen(sulfonylureapreparater og gliptider) eller de øker vevenes glukoseopptak (metformin), bedrer insulinfølsomheten (glitazoner), eller lavere FFA (glitazoner) eller inuslin som sådant).
Metabolsk syndrom Metabolsk syndrom kan foreligge når pasienten har minst tre av følgende:
- overvektig, androgen fettfordeling (intraabominal adipositas) er uheldig fordi FFA da kommer direkte til leveren, og bygges om til VLDL (uenighet om dette blant fagfolk). FFA fra subkutant fett (kvinnelig fettfordeling) går ut i den generelle sirkulasjon, og kan brukes metabolsk, stimulerer ikke leverens VLDL syntese i samme grad.
- insulinresistens, ofte foreligger hyperinsulinemi
- hypertriglcyeridemi (økt produksjon av VLDL, lengre t/2 for VLDL, redusert lipoprotein-lipase aktivitet)
- hyperkolesterolemi (LDL er et sluttprodukt av VLDL)
- hypertensjon (ukjent mekanisme)
- adrenergt stimulert ("stresset") bedømt med økt plasmanoradrenalin, ofte en lett takykardi, ulike teorier: Mulig at insulin stimulerer sympaticus direkte, men det er også slik at økt sympatikusaktivitet gir økt insulinfrisetting. Som så mange ganger i medisinen er det vanskelig å si hva som er årsak og hva som er virkning, eller om begge er epifenomen til en ukjent forstyrrelse.

Begrepet Metabolsk syndrom er praktisk viktig fordi det gir fastlegen en mulighet til å identifisere mennesker som har økt risiko for prematur hjerte/kar sykdom, og på den måten kan foreslå forebyggende (sykdomsbegrensende) tiltak.
Det er ingen sikker forklaring på fenomenet. Det er et resultat av genetisk disposisjon og livsforholdene. Viktige utløsende faktorer er sannsynligvis: Hyperkalori-inntak, for høy prosentandel fett (særlig mettet fett) i kosten, for lavt fysisk aktivitetsnivå. Hvis kalori-inntaket er høyere enn forbruket, vil vekten øke. I en slik situasjon, og særlig hvis det prosentvis er for høyt fettinntak, så vil høye plasmalipidnivå (slik vi har skissert over), indusere en relativ insulinresistens. Dette fører til økt plasmaglukose, som bidrar med sin glukosetoksisitet. Gradvis vil det da kunne utvikles et bilde av etablert diabetes mellitus. Behandling: 1. Redusert totalt kaloriinntak med vekttap til følge.

Kost ved metabolsk syndrom: Kostendring slik at maksimalt 30 % av kaloriene kommer fra fett. 3. Økt kaloriforbruk (økt fysisk aktivitet). Så enkel behandling kan reverese metabolsk syndrom.
Energimetabolismen kan bli sterkt forstyrret ved T2DM I vestlig kosthold får vi ca 40 % av energien fra karbohydrater og ca 60 % av kaloriene fra fett.

Ved T2DM kan så mye som 90 % av energiforbruket komme fra fett. Dette skyldes at cellene forbruker (for) lite glukose, da glukoseflux inn i cellene er sterkt hemmet grunnet insulinresistens. Ved høyt forbruk av fett, kan det oppstå ketonlegemer. Ved diabetes som er ute av kontroll kan det oppstå ketoacidose, en livstruende tilstand.
Utvalgte referanser (i tillegg til kasuistikkene) Boden G, Carnell LH. Nutritional effects of fat on carbohydrate metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;17(3):399-410.

Itani SI, Zhou Q, Pories WJ, MacDonald KG, Dohm GL. Involvement of protein kinase C in human skeletal muscle insulin resistance and obesity. Diabetes. 2000 Aug;49(8):1353-8.