MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01C66F71.A5D69950" Dette dokumentet er en webside i enkelt fil, også kjent som webarkiv. Hvis du ser denne meldingen, støtter ikke webleseren din webarkiver. Last ned en leser som støtter webarkiver, for eksempel Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01C66F71.A5D69950 Content-Location: file:///C:/4F2BAD0C/Endothel.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" Endothel/intima/atheromatose/arteriosklerose

Endothel/intima/ather= omatose/arteriosklerose<= /p>

 

Oppdatert 040303,

Dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor.

 

Dette er et fagfelt under intens utvikling. Innholde= t i dette stensil er oppdatert i samsvar med relevante ”State of the art&= #8221;-foreleseninger gitt på ISH/EMH-kongress i Praha juni 2002.

 

Endothel

Funksjon, oversikt:= Endothelet ble len= ge sett på som en passiv barriere som skilte blod og vev. Men i lø= ;pet av de siste 20 år er det blitt klart at endothelet har viktige funksj= oner i den lokale kontrollen av blodflow (dilatasjon/kontraksjon), permeabilitet= en, leukocytt adhesjon, blodplate-endothel interaksjoner, og vaskulær remodellering . Vekt, 1800 g.

 

Struktur= : Endothelcellene er rektangulære i form, har lav høyde. Spesielt bemerkes tverrstripete aktin-myosin stress-fibre, som kan modulere cellens overflate. Endothelceller utsettes for flow-stress, og trykk-stress.  Bare trykk-stress induserer mRNA f= or PDGF (plate-derivert vekst faktor) som i sin tur øker proteinsyntese= n i andre celler (i intima). Endothelceller under flow-stress (trolig registrer= t av microvilli) er flere ganger stivere enn endothelceller som ikke er under flow-stress. Kapillær flow kan reduseres eller stanses helt ved at endothelcellene endrer form ved å bule inn i kapilæret.

 

Transport gjennom endothelet: Vanntransporten reguleres ved aquaporiner. Vannpermeabiliteten er ulik i ul= ike karsenger. Også salter går via transportere, og passerer dermed transcellulært. Makromolekyler kan passere via transcytose. Endelig v= il det være åpninger mellom cellene, og her kan vann, lav- og høymolekylære stoff passere (paracellulært). Det er oppd= aget små kanaler gjennom endothelcellen, vi vet ikke hva som regulerer det= te. I hjernen er det spesielt tette forbindelser mellom endothelcellene, slik at den paracellulære transporten er meget lav. All transport av vannløselige stoff må gå via spesielle carrier/transcyto= se; dette er med å danne blod-hjerne-barrieren. Merk at lipofile stoff ik= ke krever spesielle transportere for å passere plasmamembranen. Lipofile legemidler kommer derfor inn i hjernen, konferer at de fleste CNS-legemidle= r er hydrofobe.

 

Endothelcellene er = koplet sammen med blant annet cadherin. Fosforylering av cadherin kløver bindingsproteinet, slik at endothelcellene kan gli fra hverandre. Leukocytt= er bruker denne mekanismen for transmigrasjon. Antistoff mot det endotheliale cadherin øker kapilær-permeabiliteten sterkt.

 

Endothelets luminale overflate: Endothelet har et stort overskudd av negative ladninger på overflaten. Dette skyldes et høyt innhold av sialinsyre (N-acetylneuraminsyre, se f.eks. Fig. 11-9, side 305 i Lehninger). Alle sirkulerende blodceller har også stort overskudd av negative overflate-ladninger, slik at det nor= malt vil være elektrostatisk frastøtning når blodcellene skal gjennom en trang kapilær. (Diameteren i en kapilær kan væ= re 1/10 av en normal blodcelle-diameter, blodcellene kan endre form).  Fjernes sialinsyre med enzymet neu= raminidase, øker motstanden mot flow, og man får økt trombose-danne= lse.

 


Det sitter proteogl= ykaner (heparansulfat) på den luminale plasma-membranen. Lipoprotein-lipasen sitter (løst) bundet (elektrostatiske bindinger) til proteoglykanene. Lipoprotein-lipasen kommer dermed langt ut i lumen, slik at lipoprotein-par= tiklene (VLDL, chylomikroner) kan få avspaltet FFA. Merk altså at lipoproteinlipase er et ekstracellulært enzym (i motsetning til hormon-sensitiv lipase i lipocyttene).&nbs= p; Vi kjenner ikke til hvordan underliggende celler kan modulere endothelcellen til å ha eller ikke ha lipoproteinlipase.  Heparansulfat er strukturelt n&ael= ig;r beslektet med heparin. Ved heparin-infusjon i blodet, vil heparin og heparan-sulfat konkurrere om lipoproteinlipasen, som vil komme over på sirkulerende heparin. Dette gir økt lipoproteinlipase-aktivitet i blodet.  En slik prosedyre sen= ker også blodlipidene, fordi fritt sirkulerende heparin-lipoprotein-lipase kommer i kontakt med flere lipoprotein-partikler.

 

EDRF -NO

Endothelets kontrol= l over vaskulær tonus er historien om NO. Man fant først at endothel = frisatte et stoff som kunne relaksere vaskulær glatt muskulatur, EDRF (endothel-derivert-relakserende-faktor). I 1987 ble det påvist at EDRF var NO (nitrogenmonoksyd), et fritt radikal. Et komplisert enzym-system bru= ker aminosyren arginin som substrat. Samtidig med dette fant man også den biologiske forklaring på nitroglycerin, som har vært i bruk i behandlingen av hjertekrampe (angina pectoris) fra ca 1860: Nitroglycerin frisetter nemlig NO, som altså gir vasodilatasjon.<= /p>

 

NO har en rekke egenskaper: 1) Relakserer vaskulær glatt muskulatur (via cGMP, se Holmsens kompendium), 2) hemmer blodplate aggregasjon, 3) hemmer proliferas= jon av glatte muskelceller, 4) hemmer ekspresjon av adhesjonsmolekyl.

 

NO har kort levetid= (1-2 sekunder). Av dette forstår vi at NO kun kan påvirke karveggen = som ligger umiddelbart under endothelet, og denne kontrollen varierer fra mm til mm, i motsetning til f.eks. blodbårne signalsubstanser.

 

NO syntetiseres via= et konstitutivt (konstant produksjonshastighet), og et induserbart enzym-syste= m. Etter hvert har man funnet at NO produseres også i glatte muskelcelle= r, i kardiomyocytter og i nerveceller.

 

Så langt, s&a= ring; godt. Men: NO er et fritt radikal, og som sådant vil det dannes et ny= tt radikal når NO reagerer med et non-radikal. Ved overproduksjon av NO = kan det derfor oppstå uheldige effekter (se senere).

 

 Superoksid-anion: Endothelet produs= erer O2= ·- vha av en membranb= undet NADPH-oksidase. Dette enzymet er underlagt omhyggelig regulering. Det er vi= st at angiotensin II (AII) induserer økning i NADPH-oksidase, både hva angår enzym-mengden, og hva angår aktivitet. Enzymet produs= erer superoksidanionet til endothelcellens cytosol. Superoxidanionet eksporteres deretter via spesifikke kanaler til det subendotheliale rom. Det vi vet er = at superoksid-anionet lett reagerer med NO.

 

Det har vært foreslått at O2·-  skal avslutte NO signalet. O2= = ·-  har i seg selv to effekter: stimul= erer celleproliferasjon, stimulerer inflammasjon. Mange mener at AII effektene i stor utstrekning kan forklares via det oksidative stresset som genereres av NADPH-oksidasen.

 

NO + O2= ·-<= /p>

NO (radikal) + O2= ·-   (radikal) ® ONOO- <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> (peroksynitrite, er et ikke-radikal= ). Men ONOO- er ustabilt, og dekomponerer via til dels kompliserte reaksjonsveier (som vi ikke krever her). Sluttresultatet er at det kan dannes OH (hydroxyl-radikal) f= ra peroxynitrite.

 


Vi ser at i det subendotheliale rom er det et naturlig (fysiologisk) oksidativt stress (superoksid-anion, hydroxyl-radikal). I motsetning til i blodplasma, hvor d= et ikke er oksidativt stress, fordi det ikke finnes katalytisk jern/kopper. Vi husker at i erytrocytten er det et kronisk oksidativt stress (konf. methemoglobin-dannelsen). Moncada, som fikk nobelprisen for sitt bidrag til å identifisere EDRF som NO, har kommet til den konklusjon at ”....NO is dangerous, and contributes to the development of atherosclerosis...” (se nedenfor).

 

Intima er et avaskulært område mellom basalmembranen og laget med glatte muskelceller (media). Intima består hovedsakelig av proteoglykaner, type versican og vanlig kondroitin sulfat. Dette er sterkt negativt ladede molekyl, som i tillegg er sterkt hydratiser= te (konf. brusk, hvorfor brusk gjenvinner sin opprinnelige tykkelse etter meka= nisk kompresjon). Proteoglykan-nettverket stabiliseres av kollagen, type IV, som danner et nettverk under basalmembranen. Men det er også kollagen typ= e I, III og VI. Kollagenets funksjon er å avstive. Kollagenfibrene er igjen bundet sammen med decorin-biglycan. Vi forstår at intima er et sterkt hydratisert og negativt ladet nettverk, der åpningene er ca 100 nm. Endelig finnes også elastin, som bidrar til at intima gjenvinner sin = form etter form-endring (f.eks. muskelkontraksjon, koronararterier er kronisk i bevegelse).

 

Lipidakkumulering i intima<= /p>

Normalt endothel ti= llater ikke transport av VLDL eller chylomikroner over endothelet. Men LDL-partikl= er kan passere via transcytose. (Forklaringen er enkel: VLDLs og chylomikronens biologiske oppgave er å avgi frie fettsyrer, katalysert av endothelets lipoprotein-lipase. LDL skal forsyne kroppens celler med kolesterol, og må derfor nødvendigvis kunne passere endothelet og komme fram = til målcellene). Normalt endothel slipper gjennom ca 4.3 mg/g endothel/h. Essensielt alt LDL går tilbake til sirkulasjonen, etter en retensjons= tid på ca 1.7 timer. Imidlertid går noe av chylomicron-restene over endothelet, da ved at chylomicronrestene binder seg til proteoglykaner p&ar= ing; celleoverflaten, og fraktes transcellulært via pinocytose.

 

LDL binder til proteoglykanene ved elektrostatiske bindinger

B-apolipoproteinet i LDL-partikkelen har en arginin og en lysin-gruppe som sitter i nærhet= en av hverandre. Det viser seg at disse to aminosyrene binder seg elektrostati= sk til proteoglykanene. Det er laget et kort peptid av denne delen av apoliporotein B, og det viser seg at denne binder seg til proteoglykanene. Liposomer (syntetiske fosfolipid vesikler) alene binder seg ikke til proteoglykanene. Men liposomer + dette spesielle peptid fører til at liposomene bindes til proteoglykanene.

 

En viktig observasj= on er at dersom intima har en tykkelse over en gitt grense, vil noe LDL som bindes på denne måten bli retinert i intima. Hvis intima < 150 mm, skjer det ikke lipid-akkumulering. Vi skjønner at avstanden LDL skal vandre i intim= a er avgjørende for om LDL blir retinert via elektrostatiske bindinger el= ler ikke.

 

To nabo LDL som er = bundet på denne måten vil kunne fusjonere. Etter hvert som nye LDL kom= mer til, dannes større, nærmest makroskopiske lipid-dråper i intima. I intima finner vi altså en ekstracellulær lipidakkumulering. Det dannes blant annet kjemisk rene kolesterolkrystaller= i intima.

 

LDL og oksidativt s= tress<= /p>


I det subendothelia= le rom (intima) er det et konstant oksidativt stress i form av superoksid-anion og= til og med hydroxylradikal. Dette oksidative stresset vil kunne angripe LDL, og starte lipid-peroksidering i LDL. Men dette er et lavgradig oksidativt stre= ss: det er regnet ut at kun en (1) LDL partikkel angripes pr time. Men lipidperoksidering er en selvpropagerende effekt, slik at med tiden kan det= oppstå store endringer i LDL-partikkelen.

 

Når LDL-parti= kkelen blir oksidativt modifisert via oksidativt stress, løsner LDL fra proteoglykan-nettverket. Oksidativ skade av LDL er ikke begrenset til kun lipidperoksider, men også apolipoprotein skades.

 

Oksidativt skadet L= DL tas opp av makrophager

 

Makrophager oppfatt= er oksidativt skadet LDL (oxLDL) som fremmed materiale som tas opp via en scavenger-reseptor (ikke identisk med den vanlige LDL-reseptoren) i samarbe= id med proteoglykan-binding. I makrophagen går ox LDL til lysosomer, og lipidet brytes delvis ned, og bygges delvis om.

 

En makrophag kan ta= opp store mengder lipid på denne måten. Cellene kalles da skumceller ("foamcells"). De er karakteristiske for atheromatose. I tillegg = til det lipid makrofagene tar opp via fagocytose, syntetiserer makrofagene også betydelige mengder kolesterol selv.

 

Sannsynligvis fordi= det dannes en rekke toksiske forbindelser i makrophagen, vil en viss andel av skumcellene initiere sin egen død via apoptotiske mekanismer. N&arin= g;r slik apoptose skjer i intima, blir resultatet at lipidet blir værende igjen på stedet. Merk at dette ikke nødvendigvis er normalt li= pid: det kan være omfattende modifisert av lipidperoksidering. I tillegg danner rester av den apoptotiske cellen mikropartikler/vesikler i intima (se senere).

 

Atheromatose= : Opphoping av ekstracellulært fett (=3D kolesterol) i åreveggen (atheromatose) skjer altså via tre ulike mekanismer: A)  Akkumulering av LDL pga elektrosta= tisk binding til proteoglykanene,  = B) apoptose av lipid-fylte makrofager, C) intracellulær lipidopphoping i form av skumceller. Lipidet finnes altså både intracellulæ= ;rt i skumceller og ekstracellulært.

 

Lipid-opphopingen k= an anta svære dimensjoner. Man har lenge trodd at lipidakkumuleringen st= ort sett var inn mot lumen. Men intravasal ultralyd-undersøkelser viser = at 95% av lipidakkumuleringen går utover. På et angiografisk bilde= av f.eks. koronar-arteriene ser vi med andre ord kun de arteriosklerotiske plakkene som gir redusert lumen. Vi ser ikke de som går utover. =

 

Sklerose: I tillegg til atheromatosen, er sklerose en integrert del av arteriosklerotisk sykdom. Vi tenker oss at følgende skjer:

 

1. Det er påv= ist at skumcellen (se over) frisetter PDGF (plate-derivert vekst faktor). PDGF stimulerer vaskulære glatte muskelceller til proliferasjon. Samtidig = med at media fortykkes, vil noen glatte muskelceller vandre ut i intima. Under proliferasjonen vil de glatte muskelcellene produsere kollagen og andre matrikskomponenter. Sluttresultatet blir en intima som er "fastere&quo= t; enn normalt: sklerose.

 


2. Partikulære rester etter de skumceller som har gjennomgått apoptose inneholder bl= ant annet uspesifikke fosfataser. I tidens løp vil disse fosfatasene spa= lte av uorganisk fosfat fra ulike fosforylerte molekyl. Det uorganiske fosfat danner kompleks med kalsium, og vi får utfelling av kalsium-fosfat: Forkalkning. (Konferer det gamle norske legmannsuttrykk: åreforkalkni= ng. I overført betydning betyr "åreforkalket" å være dement. Dette legmannsuttrykket er ganske dekkende, fordi intracerebral arteriosklerose fører til multiple skader i hjernen, s= om kan føre til nedsatt hukommelse og svekket intellekt. I høyere aldersgrupper er vaskulær demens nesten like hyppig som Alzheimers demens).

 

I sum vil atheromat= osen, kollagen, glatte muskelceller og kalsiumfosfat kunne danne monstrøse forandringer i arterieveggen. Dere vil bli forbauset  over hva dere vil kunne få s= e av aorta abdominis med ultralyd, eller når dere får se obduksjonsmateriale.

 

Inflammasjon: I en arterie med atheromatose/arteriosklerose finner vi regelmessig celler som er ensbetydende med inflammasjon (T-lymfocytter,  monocytter, f. eks). Hvilket/hvilke stoff i det atheromatøse området som trek= ker inflammatoriske celler til seg er ikke sikkert kjent, men: Straks LDL er retinert i intima, blir det utsatt for fosfolipase A2-lik aktivitet (ukjent hvor denne enzymaktiviteten kommer fra, men slik aktivitet er til stede i atheromatøs intima). Det dannes da lyso-fosfatidylkolin (lyso-phosphatidylcholin, lyso PC).  LysoPC har en lang rekke egenskaper, blant annet som kjemisk  attaraktant for T-lymfocytter.

 

Inflammasjon destabiliserer den atheromatøse lesjon

Vi så over at primært er den atheromatøse lesjon fysisk sterk ved at det dan= nes ekstra kollagen og at intima blir invadert av glatte muskelceller. Så langt i det som er beskrevet over vil et atheromatøst område k= un føre til redusert lumen i arterien.

 

Men virkeligheten v= il det annerledes:

De inflammatoriske cellene som invaderer den atheromatøse lesjonen, frisetter en rekke inflammasjons-mediatorer, her kort skissert slik: T-lymfocyttene frisetter interferon g (IFN g) som hemmer kollagensyntesen i glatte muskelceller, og som hemmer gla= tte muskelcellers proliferasjon. Det viser seg også at makrofager syntetiserer og eksporterer MMP, matrix metalloproteaser. Det finnes over 20 ulike MMP, som degraderer ulike matrix-protein.

 

Konsekvensen er at = inflammasjonen destabiliserer den atheromatøse lesjon.

 

Inflammasjon medier= es via en rekke cytokiner. Klinisk er det umulig/vanskelig å måle de u= like cytokiner. Imidlertid kan vi klinisk bruke C-reaktivt protein (CRP) som sur= rogat for cytokiner, fordi leveren svarer på sirkulerende cytokiner ved &ar= ing; produsere CRP (dette tas kanskje opp i immunologi-forelesningene ?). Det er vist i en lang rekke undersøkelser at forhøyet CRP (som altså betyr at det er en eller annen inflammasjonsprosess i pasienten) predikerer økt risiko for akutte koronare syndrom (ustabile plakk). = Vi snakker om CRP som ligger lavere enn 8 (som er grensen for infeksjoner). CRP verdier under 8 kalt for hsCRP (high-sensitivity CRP).

 

 

hsCRP som ligger i området 1- 3 mg/liter er en meget sterk prediktor for fremtidig hjerteinfarkt.  Den er sterker= e en LDL-kolesterol og blodtrykk. Klinisk er det funnet en samvariasjon der en behandling som fører til redusert risiko for hjerteinfarkt, ogs&arin= g; reduserer hsCRP. Det er usikkert om CRP kun er et epifenomen sammen med ustabile plakk, og/eller om crp –proteinet kan ha en direkte patogono= misk effekt (faller utenfor dette pensum).

 

 

To typer atheromatøse lesjoner

Pr i dag har vi ikke kunnskap nok til å kunne forutsi hvordan en atheromatøs lesjon= vil utvikle seg: vil sklerosen dominere, slik at lesjonen blir stabil, eller vil inflammasjonen dominere, slik at vi kan få en lesjon fattig på bindevevskomponenter. Det er den siste typen som kan rumpere, og som da vil= gi akutte koronare syndrom (ustabil angina, hjerteinfarkt). Men ca 30 % av aku= tte hjerteinfarkt skyldes ikke ruptur av den artheromatøse lesjon: I ste= det finnes en trombe, sannsynligvis fordi det har vært en endothelial denudering, som er sterkt thrombogent. Arterieveggen blir svakere, og det k= an oppstå aneurismer.  Stab= ile plakk kan være stabile over flere ti-år (det er intet i veien f= or at en pasient kan ha stabil angina i 15-20 år), ustabile plakk kan dr= epe deg før du er 50 år gammel.

 

Faktorer som predisponerer for atheromatose/arter= iosklerose<= /p>

Av fremstillingen o= venfor er det lett å forstå følgende:

 

Plasmakolesterolniv= å:<= /p>


Intimas lipidakkumu= lering vil øke ved økende plasmanivå av LDL (les: kolesterol).= Dette er en ren massevirkningseffekt: Jo mer LDL det er i plasma, jo mer LDL vil gå inn i intima med økt risiko for retinering. Det viser seg at dersom LDL-kolesterol er lavere enn= 3 mmol/L, er risiko for lipidakkumulering liten. Hyperkolesterolemi er ansvar= lig for minst halvparten av alle tilfeller med koronar hjertesykdom.=

 

I løpet av de siste 10-12 år er det publisert en overveldende dokumentasjon for at medikamentell behandling med HMG-CoA reduktasehemmere (se Biobas-pensum for kolesterolsyntese) reduserer risiko for hjerte-kar sykdommer. Behandling med HMG-CoA reduktase hemmer (såkalte ”statiner”) er i dag obligatorisk for alle med kjent risiko for hjertekar-sykdommer. De arteriosklerotiske plakkene blir mer stabile under statin-behandling. =

 

Middelarterietrykk:= <= /p>

Arteriosklerose forekommer kun i arterier, aldri i vener. Men en vene som flyttes inn i det arterielle karområde (f.eks. koronar-bypass operasjon) utsettes for arteriosklerose. Øket blodtrykk fører til øket risiko = for arteriosklerose. Vi vet ikke hvorfor.  Hypertensjon er ansvarlig for ca 30% av alle tilfellene med koronar-hjertesykdom.

 

Røyking: Ekstrem øk= ning i prematur arteriosklerose. Mange faktorer spiller en rolle, jeg velger ut to: nikotin frisetter noradrenalin, som altså øker "stress&qu= ot;, generelt. Tobakksrøyk, også ved passiv røyking, innehol= der en rekke frie radikaler, og representerer et betydelig oksidativt stress. <= /span>(Min personlige kommentar: Det verste du kan gjøre mot deg selv er å røyke eller å kjør= e en bil uten bremser. Problemet med røyking er at du kan røyke i flere ti-år før skadevirkningene kommer. Kjører du bil = uten bremser, vil du ha skadet deg selv eller andre i løpet av minutter. Statistisk sett, men det gjelder selvsagt ikke for meg, forkortes livet med like mange år som det antall sigaretter jeg røyker daglig).

 

Alder: Slik den arteriosk= lerotiske prosess er skissert over, er det innlysende at økende alder ø= ker risiko for å utvikle artreriosklerose. Men, i motsetning til det mange tror, er arteriosklerose ikke en obligat del av aldringsprosessen. Man kan finne svært gamle mennesker uten noe tegn til arteriosklerose. <= /o:p>

 

Kjønn: Det er åpenb= art at østrogen beskytter mot hjertekar-sykdommer. Først etter menopausen er arteriosklerotisk betinget sykdom viktig hos kvinner. Det er = feil å tro at kvinner ikke får hjertesykdom: Kvinner får hjert= esykdom i samme grad som menn, men i snitt ca 8 - 10 år etter menn. Fordi man= ge fortsatt tror at kvinner er mindre utsatt enn menn, blir diagnosen koronar hjertesykdom ofte forsinket, og sykdommen får et alvorligere forløp hos kvinner.

 

Arv: Jeg vil bare minne= om at du kan arve mange ting, ikke bare gener, men også livsstilsvaner. Hva= som bidrar med hva, er ikke alltid lett å si. En variant av LDL, kalt Lp(= a), er klart genetisk bestemt.

 

Metabolsk syndrom /diabetes: Høyt blodsukker ser ut til å akselerere atheromatose/arteriosk= lerose. Usikkert hvorfor, men mistanken rettes mot glykosylerte matrikskomponenter = (som binder LDL sterkere) og glykosylerte LDL-partikler (som tas opp av makrophager). Ved metabolsk syndrom / type 2 diabetes er også blodlipidene høyere enn normalt.

 

Infeksjon? Chlamydia pneumoni= a, en obligat intracellulær bakterie, har blitt mistenkt for å kunne = gi en kronisk infeksjon/inflammasjon i åreveggen, og bidra om ikke til s= elve arteriosklerose-prosessen, så i alle fall til destabilisering av en a= rteriosklerotisk lesjon. Her gjenstår svært mye arbeid før dette er avkla= rt. Profylaktisk behandling med relevante antibiotika, har ikke gitt overbevise= nde reduksjon i risiko for akutte koronare syndrom.

 

ASA: Blodplatehemming = gir en signifikant reduksjon i risiko for hjertekarsykdommer.

 

Antioksidanter: Epidemiologiske undersøkelser har klart vist at frukt og grønnskaper reduserer risiko for hjertekarsykdommer. Dessverre har farmakologiske doser av antioksidanter som askorbinsyre, a- tocopheroler, = b-carotener ikke kla= rt å mimisere effektene av frukt og grønnsaker.  Det er åpenbart at antioksidantvitaminer har en non-lineær dose-respons kurve.

 

Farmakologisk behan= dling:

Inntil for ca 20 &a= ring;r siden regnet legevitenskapen med at arteriosklerose ikke kunne forebygge. I= dag er legevitenskapen overbevist om at ved optimal bruk av ASA, statin, og blodtrykkssenkning, kan vi forebygge 70% (sic) av prematur hjertekar-sykdom= mer.

 

Andre former for endothelial dysfunksjon

 

Preeklampsi

Ca 4% rammes av den= ne svangerskapskomplikasjonen, kjennetegnet ved at mor utvikler høyt blodtrykk, proteinuri og hyperkoagulabilitet.

 

Sentralt i preeklampsi-patologien er redusert innvekst av trofoblast celler inn i uterusveggen med redusert antall maternelle spiralarterier. Dette gir en pa= tologisk placentar sirkulasjon. Man antar at dette fører til at placenta frisetter substanser som hos mor induserer endothelial dysfunksjon. Det er usikkerhet om hva disse signalsubstansene er. Pr i dag antar man at det dan= nes oksiderte lipider, kalt isoprostaner, som frisettes til maternell sirkulasj= on, og som gir endothelia dysfunksjon: hypertensjon, proteinuri, og hyperkoagulabilitet.

 

Isoprostaner er der= ivater fra arakidonsyre (AA). AA blir skadet av frie radikaler mens AA ennå = er esterifisert. Dersom man får to karbon-sentrerte frie radikaler oppstår en kovalent binding mellom de to ”bena” på = AA, og vi får et stabilt sluttprodukt, som til sist frisettes fra membran= en vha Fosfolipase A2.

 

Det er meget hypote= tisk, men det er mulig at isoprostaner (det er funnet over 64 ulike varianter) er signal til andre celler om ”...at her er noe fryktelig galt...”= som fører til en rekke fysiologiske responser (vasokonstriksjon, ø= ;kt proliferasjon av glatte muskelceller).

 

 

 

------=_NextPart_01C66F71.A5D69950 Content-Location: file:///C:/4F2BAD0C/Endothel-filer/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"





1


 = ;

 

------=_NextPart_01C66F71.A5D69950 Content-Location: file:///C:/4F2BAD0C/Endothel-filer/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01C66F71.A5D69950--